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臨床用シリンジのゴム栓からの酸化性浸出物の特定

使い捨てポリマー材料は、さまざまな生物医薬品の加工段階でますます使用されています。これは主に、その幅広い用途とそれに伴う柔軟性と適応性、および比較的低コストであることと洗浄検証が必要ないことに起因すると考えられます[1][2]。

一般に、通常の使用条件下で移行する化合物は「浸出物」と呼ばれますが、過剰な実験室条件下で移行する化合物は「抽出物」と呼ばれることがよくあります。治療用タンパク質は、汚染物質が反応性官能基を持っている場合、汚染物質の存在によって潜在的に引き起こされる構造変化を起こしやすいことが多いため、浸出物の発生は特に医療産業に関して大きな懸念事項となる可能性があります。[3][4]。投与物質からの浸出は、製品の長期保管に比べて接触期間がそれほど長くない可能性がありますが、リスクが高いと考えられます [5]。
規制要件に関して、米国連邦規則集第 21 編では、製造装置 [6] および容器の蓋 [7] が医薬品の安全性、品質、純度を変更してはならないと規定されています。その結果、製品の品質と患者の安全を確保するために、大量の DP 接触材料に由来する可能性のあるこれらの汚染物質の発生を、製造、保管、最終投与中のすべての処理段階を通じて監視および制御する必要があります。
投与物質は一般に医療機器として分類されるため、供給者や製造業者は、特定の製品の使用目的に応じて化学移行物質の発生を判断し、評価することがよくあります。たとえば、輸液バッグの場合は、たとえば 0.9% (wt%) の水溶液のみが含まれています。 /v) NaCl が検査されます。しかし、治療用タンパク質自体や非イオン性界面活性剤などの可溶化特性を持つ製剤成分の存在により、単純な水溶液と比較して非極性化合物の移行傾向が変化し、強化される可能性があることが以前に示されています。[7][8] 】
したがって、本プロジェクトの目的は、一般的に使用される臨床用注射器から浸出する可能性のある化合物を特定することでした。したがって、DP 代替溶液として 0.1% (w/v) PS20 水溶液を使用して、模擬使用中の浸出性研究を実行しました。得られた浸出物溶液は、標準的な抽出物および浸出物分析アプローチによって分析されました。シリンジのコンポーネントは、主要な浸出性放出源を特定するために分解されました。[9]
臨床的に使用され、CE 認定を受けた使い捨て投与シリンジの使用中の浸出物の研究中に、潜在的に発がん性のある 41 化合物、すなわち 1,1,2,2-テトラクロロエタンが、ICH M7 由来の分析評価閾値 (AET) を超える濃度で検出されました。 ）。含まれているゴム栓が主な TCE 発生源であることを特定するために、徹底的な調査が開始されました [10]。
実際、TCE がゴム栓から浸出するものではないことを明確に示すことができました。さらに、この実験では、DCM を TCE に酸化できる、これまで知られていなかった酸化特性を持つ化合物がゴム栓から浸出していることが明らかになりました [11]。
浸出化合物を特定するために、ゴム栓とその抽出物をさまざまな分析方法で特性評価しました。プラスチックの製造中に重合開始剤として使用できるさまざまな有機過酸化物について、DCM を TCE に酸化する能力を調査しました。酸化浸出性化合物としての無傷の Luperox⑧ 101 構造を明確に確認するために、NMR 分析を実行しました。メタノール性ゴム抽出物およびメタノール性Luperox 101参照標準を蒸発乾固した。残渣をメタノール-d4中で再構成し、NMRにより分析した。このことから、重合開始剤 Luperox⑧101 はディスポーザブルシリンジゴム栓の酸化浸出物であることが確認されました[12]。
著者らは、ここで紹介する研究により、臨床で使用される投与物質からの化学的浸出傾向、特に「目に見えない」が反応性の高い浸出化学物質の存在についての意識を高めることを目的としている。したがって、TCE のモニタリングは、すべての処理ステップを通じて DP の品質をモニタリングし、それによって患者の安全に貢献する多用途で便利なアプローチとなる可能性があります。[13]

参考文献

[1] Shukla AA、Gottschalk U. バイオ医薬品製造のための使い捨て技術。トレンドバイオテクノロジー。2013;31(3):147-154。

[2] ロペス AG。バイオ医薬品業界におけるシングルユース: 現在のテクノロジーの影響、課題、限界についてのレビュー。食品バイオプロドプロセス。2015;93:98-114。

[3] Paskiet D、Jenke D、Ball D、Houston C、Norwood DL、Markovic I. Product QualityResearch Institute (PQRI) は、非経口および眼科用医薬品 (PODP) に関する浸出物および抽出物ワーキング グループの取り組みを行っています。PDA ] Pharm Sci Technol.2013;67(5):430-447。

[4] ワン W、イグナティウス AA、タッカー SV。タンパク質の安定性に対する残留不純物および夾雑物の影響。J Pharmaceut Sci. 2014;103(5):1315-1330。

[5] Paudel K、Hauk A、Maier TV、Menzel R. バイオ医薬品の下流処理における浸出物の定量的特性評価。Eur J Pharmaceut Sci.2020;143: 1 05069。

[6] 米国食品医薬品局 FDA。21 CFR セクション 211.65、機器の構造。2019年4月1日に改訂されました。

[7] 米国食品医薬品局 FDA。21 CFR セクション 211.94、医薬品の容器および蓋。2020年4月1日に改訂されました。

[8] Jenke DR、Brennan J、Doty M、Poss M。プラスチック材料と医薬製剤の間の相互作用を模倣するための 2 成分エタノール/水モデル ソリューションの使用。[Appl Polvmer Sci.2003:89(4):1049-1057。

[9] BioPhorum 運営グループ BPOG。バイオ医薬品の製造で使用されるポリマーの使い捨て成分の抽出物試験のためのベスト プラクティス ガイド。BioPhorum Operations Group Ltd (オンライン出版);2020年。

[10] カーン TA、マーラー HC、キショア RS。治療用タンパク質製剤における界面活性剤の主な相互作用: レビュー。FurJ Pharm リオファーム。2015;97(Pt A):60- -67。

[11] 米国保健福祉省、食品医薬品局 FDA、医薬品評価研究センター CDER、生物製剤評価研究センター CBER。業界向けのガイダンス – 免疫原性評価

[12] ビー JS、ランドルフ TW、カーペンター JF、ビショップ SM、ディミトロバ MN。バイオ医薬品の安定性に対する表面と浸出物の影響。J ファーマシュート Sci.2011;100 (10):4158- -4170。

[13] キショア RS、キーセ S、フィッシャー S、パッペンベルガー A、グラウショフ U、マーラー HC。ポリソルベート 20 および 80 の分解と、バイオ医薬品の安定性に対する潜在的な影響。Pharm Res. 2011;28(5):1194-1210。